Вакцина от гриппа производство

Вакцина от гриппа производство thumbnail

Как создается вакцина от гриппа: от яйца до шприца

Ростех к 2022 году планирует войти в пятерку крупнейших в мире производителей основного компонента вакцин от гриппа – гемагглютинина.


В одной дозе вакцины содержится 15 мкг гемагглютинина на один штамм, то есть в новейшей четырехвалентной «Ультрикс Квадри» – всего 60 мкг гемагглютинина. Ростех планирует увеличить производство этого компонента до 5 кг в год. Несложно посчитать, что на основе этих ценных килограммов можно произвести более 83 млн доз вакцин. О том, как получают гемагглютинин, и о процессе производства вакцины по полному циклу – в нашем материале.

Красивый и с шипами: как устроен вирус гриппа

Если посмотреть на вирус гриппа под электронным микроскопом, то можно увидеть довольно симпатичный шарик с шипами. Любой вирус, по сути, представляет собой наследственный материал (ДНК или РНК), упакованный в белковый «чехол» разной степени сложности. Грипп – не исключение. Под мембранной оболочкой вируса гриппа скрывается РНК-геном, а над оболочкой поднимаются два типа «шипов», или поверхностные антигены вируса гриппа – гемагглютинин (Н) и нейраминидаза (N).

Когда мы видим названия штаммов гриппа, вроде A(H1N1) или A(H3N2), то H и N – это обозначения гемагглютинина и нейраминидазы. Именно эти два белка обусловливают такие свойства вируса гриппа, как иммуногенность и изменчивость.

1505339771.jpg

Простыми словами описать работу этих белков можно так – гемагглютинин обеспечивает прикрепление вируса к клетке, а нейраминидаза отвечает за способность вирусной частицы проникать в клетку хозяина и выходить из нее после размножения. Некоторые противовирусные препараты как раз подавляют работу нейраминидазы, чтобы вирусные частицы не могли мигрировать в новые клетки.

Гемагглютинин является основным компонентом гриппозных вакцин, так как именно он индуцирует в организме человека образование защитных антител. На сложной трехмерной структуре этого белка располагаются такие участки, которые очень важны с точки зрения профилактики гриппа, – это так называемые антигенные домены. Когда антитела образуются, они блокируются именно с этими участками и лишают вирус возможности входить в клетку. Но вирус гриппа пытается любыми путями обмануть иммунную систему человека. В структуре его поверхностных белков происходят различного рода мутации, которые приводят к изменению свойств вируса, или его дрейфу.

Нейраминидаза также меняется. Возможно изменение одного или двух антигенов одновременно. В настоящее время известны 18 подтипов гемагглютининов (Н1 – Н18) и 11 подтипов нейраминидаз (N1 – N11).

Вариантов вируса гриппа очень много, они подразделяются на типы: А, B, С. Вирусы гриппа А являются самыми опасными,так как именно они ответственны за пандемии и тяжелые эпидемии. Эти возбудители более патогенны и заразны, чем вирусы гриппа В и С. Дело в том, что вирус А содержит два типа нейраминидазы (N1, N2) и четыре типа гемагглютинина (Н0, H1, H2, НЗ), благодаря чему он более изменчив, а вирусы В не подразделяются на подтипы (только на две линии). Вирус гриппа С содержит только гемагглютинин и не содержит нейраминидазу. Вирусы гриппа С, в отличие от вирусов А и В, не вызывают эпидемий, только лишь приводят к заболеваниям в легкой и бессимптомной форме у детей и пожилых пациентов.

В настоящее время среди людей циркулируют вирусы гриппа подтипов A(H1N1) и A(H3N2). Их Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отслеживает внимательно, особенно печально известный H1N1. В 1914-1920-е годы он стал причиной возникновения глобальной пандемии, получившей название «испанка», жертвами которой стали от 40 до 100 млн человек.

«Нацимбио» на страже иммунитета страны

В эпидемическом 2019-2020 гг. в Северном полушарии, по данным ВОЗ, будут доминировать следующие штаммы: A/Brisbane/02/2018 (H1N1)pdm09; A/Kansas/14/2017 (H3N2); B/Colorado/06/2017 (линия B/Victoria-подобных); B/Phuket/3073/2013 (линия B/Yamagata-подобных). Первые три предназначены для трехвалентных вакцин от гриппа, четвертый – дополнительный штамм для включения в четырехвалентные вакцины.

О том, какие виды гриппа будут угрожать в текущем году, ВОЗ объявляет заранее, до начала эпидсезона. Для этой цели Организация имеет сеть лабораторий – 149 Национальных лабораторий по гриппу в 121 стране, которые во время эпидемий выделяют от больных штаммы, изучают антигенные и генетические свойства, определяют наиболее актуальные из них. Специалисты ВОЗ анализируют также многие другие факторы – перемещение людей, миграция птиц. На основе всей этой информации и прогнозируется перечень опасных штаммов. В этом году ВОЗ предоставила производителям вакцин актуальные штаммы в конце марта, на месяц позже обычного, – эксперты долго не могли определить, какой штамм вируса A/H3N2 нужно включать в вакцины.

«Не думаю, что в России будут какие-либо проблемы с поставками препаратов. У нас достаточно много предприятий, мощности которых хватит, чтобы компенсировать эту задержку ВОЗ. Дефицита не будет, мы можем производить вакцину с запасом», – прокомментировал Антон Катлинский, советник гендиректора «Нацимбио». Эта холдинговая компания, входящая в состав Госкорпорации Ростех, является единственным поставщиком вакцин для реализации Национального календаря профилактических прививок в России.

Ультрикс Квадри.jpg

В сезоне 2018-2019 гг. фармацевтический холдинг Ростеха передал для общенациональной кампании вакцинации от гриппа более 62 млн доз вакцин, произведенных полностью из российского сырья. Несмотря на задержку ВОЗ, «Нацимбио» не только выдержала сроки поставок на первом этапе, но и планирует передать весь объем препаратов – не менее 63 млн доз вакцин – на две недели раньше, чем в прошлом году.

Для профилактики гриппа «Нацимбио» поставляет вакцину «Совигрипп», которую производят НПО «Микроген», ООО «ФОРТ» и СПбНИИВС ФМБА России, и «Ультрикс» – разработку рязанского «ФОРТ». В этом сезоне к списку также добавилась новая четырехвалентная вакцина «Ультрикс Квадри».

Читайте также:  Эпидемиологическая ситуация по орви и гриппу

Во многих развитых странах сегодня переходят на четырехвалентную вакцину от гриппа, то есть содержащую два актуальных штамма А и два актуальных штамма гриппа B. Отечественная четырехвалентная вакцина прошла регистрацию в Минздраве в июле 2019 года. В этом сезоне ею будут прививать тех, кто в группе риска – работников социальной сферы, транспорта и здравоохранения. Полностью на прививки с четырьмя штаммами Россия перейдет к 2023 году. Кстати, наша страна является седьмой в мире, где по полному циклу производится четырехвалентная вакцина.

Новая защита: белок вместо целого вируса

Вакцины последнего поколения, такие как «Ультрикс Квадри», отличаются не только количеством штаммов в своем составе. Не менее важный фактор – это технология производства. Раньше процесс был простым: вирус убивали и на его основе создавали так называемую цельновирионную вакцину. То есть в такой прививке был сохранен вирион – вирусная частица, состоящая из нуклеиновой кислоты и оболочки из белка.

Позже ученые поняли, что целый вирус для вакцины не нужен, можно использовать только белок, на который, собственно, и формируется иммунный ответ. То есть теперь для защиты от гриппа человек получает лишь порцию белка гемагглютинина – 15 мкг на каждый штамм гриппа.

Сегодня «Нацимбио» производит вакцины на территории России по полному циклу: от наработки активного вещества до упаковки готовой продукции. Гемагглютинин не закупается, а изготавливается на площадках «Нацимбио». Недавно фармацевтический холдинг Ростеха заявил, что втрое увеличит его выпуск – с 1,6 до 5 кг в год. Реализация этих планов позволит Госкорпорации войти в пятерку крупнейших в мире производителей гемагглютинина.

На первый взгляд может показаться, что пять килограммов в год – это не так уж и много. Но несложно посчитать, сколько доз вакцин можно приготовить на основе нескольких килограммов ценного гемагглютинина. На один штамм уходит всего лишь 15 мкг, таким образом, трехвалентные вакцины содержат 45 мкг, а новейшая четырехвалентная «Ультрикс Квадри» – 60 мкг гемагглютинина.

IVAN4641.jpg

Новейшая отечественная четырехвалентная вакцина изготавливается на заводе «ФОРТ» в Рязанской области. Начинается процесс создания вакцины от гриппа – с яиц. Ежедневно в сезон производства на «ФОРТ» привозят более 160 тыс. куриных эмбрионов. Их дезинфицируют и раскладывают по технологическим ячейкам, после чего машина при помощи «укола» заражает инфекцией каждый куриный эмбрион определенным штаммом вируса гриппа, который будет размножаться 48 часов в аллантоисном мешке куриного эмбриона – полости с жидкостью в тупом конце яйца.

Спустя двое суток эту жидкость с вирусом откачивают вакуумом из эмбриона. Из каждого яйца выходит примерно по 8 мл, это чуть больше 1000 литров от ежедневной партии яиц, которая поставляется на «ФОРТ». Далее эту жидкость инактивируют, очищают на фильтрационных установках и крутят в центрифугах на огромных оборотах, выделяя очищенный вирус, и от 1000 литров остается лишь один литр. Затем стартует самый главный процесс – расщепление вируса. Вирус «раскладывают по полочкам», выделяя белок гемагглютинин – основу будущей вакцины. Так же поступают с остальными тремя подтипами вирусов гриппа для четырехвалентной вакцины.

Завершающая стадия производства выполняется в стерильных асептических зонах, в которых гемагглютинин от четырех вирусов объединяется в одном реакторе. После чего следует автоматический розлив вакцины в шприцы. Готовые шприцы с вакциной попадают в зону инспектирования и этикетирования препарата. Там они проверяются на отсутствие повреждений и соответствие дозе с помощью автоматических оптических камер, а затем на них наклеивается этикетка.

На упаковочных машинах шприцы укладываются вместе с инструкцией по применению в пачку и приобретают привычный вид для любого лекарственного препарата. Такую коробочку с гриппозной вакциной можно приобрести в аптеке, а можно привиться бесплатно. В Москве это можно сделать в любой поликлинике, а также в многофункциональных центрах «Мои документы» и мобильных пунктах у станций метро.

Сейчас вакцинация от гриппа в самом разгаре. Традиционно пик распространения гриппа приходится на конец января – начало февраля, но начаться волна может уже в ноябре. Организму требуется 2–4 недели, чтобы выработать иммунитет после прививки. Поэтому сейчас самое время задуматься о прививке. Напоминаем, что у вакцинации есть противопоказания, поэтому не забудьте проконсультироваться с врачом.

И напоследок немного статистики:
– около 35 млн больных гриппом каждый год фиксируется в России;
– грипп ежегодно становится причиной 250-500 тыс. смертей и 3-5 млн случаев серьезных заболеваний;
– своевременная вакцинация на 60-80% предотвращает заболеваемость гриппом и осложнений после болезни у людей среднего возраста.

Источник

Как они работают и чем различаются

Как работают вакцины от гриппа

Вирусов гриппа много, но для людей особенно опасны два штамма типа А — H1N1 и H3N2, и два штамма типа В — Victoria и Yamagata. Эти вирусы постоянно мутируют, поэтому ежегодно мы сталкиваемся с новыми штаммами микробов, защищаться от которых не умеем.

Чтобы подготовить нас к атаке обновленных вирусов, ученые и врачи каждый год вычисляют, как именно они мутируют, и создают актуальные вакцины от гриппа. Это тренажеры для иммунной системы, настроенные на ту версию микроба, появление которой наиболее вероятно.

В России обычно используют «мертвые» вакцины — это такие коктейли из убитых и разобранных на запчасти вирусов. Они не способны заразить гриппом. Их задача — познакомить иммунную систему с белками, из которых состоят вирусы. Чтобы организм научился узнавать новые штаммы по белку, должно пройти примерно две недели после прививки. После этого привитый человек готов к обороне.

Читайте также:  Препарат от гриппа гомеопатия

Какие вакцины доступны в России

Трехвалентные и четырехвалентные

Трехвалентные защищают от трех штаммов вируса гриппа — от обоих штаммов типа А, и от одного штамма типа В — Victoria. Четырехвалентные вакцины включают все четыре вируса: оба штамма типа А, и оба штамма типа В — Victoria и Yamagata.

В России обычно применяют трехвалентные вакцины.

В 2019 году СМИ сообщили, что этим летом в нашей стране зарегистрировали две четырехвалентные вакцины от разных производителей. Скорее всего, это вакцина «Ультрикс Квадри» от «Нацимбио» и биофармацевтической компании «Форт», и вакцина «Гриппол Квадривалент», которую производит «Петровакс фарм».

Правда, пока непонятно, когда и в каком количестве эти препараты появятся в государственных и частных клиниках. В любом случае, прививать ими будут только с 18 и до 60 лет. Кроме того, вакцина предназначена в первую очередь для людей из групп риска — то есть пациентов, которые страдают хроническими заболеваниями или часто болеют ОРВИ, и специалистов, которым приходится много общаться с окружающими по работе: например, врачей и учителей.

Соответствующие и не соответствующие рекомендациям ВОЗ

Всемирная организация здравоохранения рекомендует добавлять во все вакцины от гриппа по 15 мкг каждого белка каждого штамма. Такой состав вакцины формирует самый надежный противогриппозный щит. Если в вакцине содержится меньше белка хотя бы одного штамма вирусов, она не соответствует рекомендациям ВОЗ.

Соответствовать или не соответствовать рекомендациям ВОЗ могут как трехвалентные, так и четырехвалентные вакцины. Например, «Ультрикс Квадри» соответствует, а «Гриппол Квадривалент» — нет, потому что в ее составе всего по 5 мкг белков четырех вирусов

С полиоксидонием и без

Полиоксидоний — это присадка, которую ученые называют адъювантом. Адъюванты усиливают эффективность вакцин, провоцируя более активную реакцию иммунитета на прививку.

Согласно рекомендациям ВОЗ, необходимости включать адъюванты в состав вакцины нет, однако в российские вакцины «Совигрипп», «Гриппол Плюс» и «Гриппол Квадривалент» их все же добавляют. Имеет смысл это учитывать, потому что адъювант полиоксидоний противопоказан беременным женщинам, кормящим матерям и детям до 12 лет. При этом убедительных доказательств эффективности этого препарата нет, а за пределами стран СНГ о нем почти ничего не знают.

1. Ультрикс

От скольких штаммов защищает. От трех: H1N1, H3N2 и Victoria.

Соответствует ли требованиям ВОЗ. Да.

Полиоксидоний в составе. Нет.

Для какого возраста. С 6 месяцев.

Производитель. ФОРТ, Россия.

Цена. Бесплатно в государственной больнице. 1 100—5 000 рублей в московской частной клинике. В цену входит осмотр терапевта.

2. Ваксигрип

От скольких штаммов защищает. От трех: H1N1, H3N2, и Victoria.

Соответствует ли требованиям ВОЗ. Да.

Полиоксидоний в составе. Нет.

Для какого возраста. С 6 месяцев.

Производитель. Санофи Пастер С. А., Франция.

Цена. Платно в частной клинике, цена пока неизвестна, потому что вакцину еще не привезли.

3. Инфлювак

От скольких штаммов защищает. От трех: H1N1, H3N2, и Victoria.

Соответствует ли требованиям ВОЗ. Да.

Полиоксидоний в составе. Нет.

Для какого возраста. С 6 месяцев.

Производитель. Эбботт Биолоджикалз Б.В., Нидерланды.

Цена. Платно в частной клинике, цена пока неизвестна, потому что вакцину еще не привезли.

4. Флю-М

От скольких штаммов защищает. От трех: H1N1, H3N2, и Victoria.

Соответствует ли требованиям ВОЗ. Да.

Полиоксидоний в составе. Нет.

Для какого возраста. С 18 до 60 лет. Испытания на беременных не проводились, поэтому перед прививкой имеет смысл посоветоваться с врачом.

Производитель. ФГУП СПбНИИВС ФМБА, Россия.

Цена. Платно в частной клинике, цена пока неизвестна.

5. Совигрипп

От скольких штаммов защищает. От трех: H1N1, H3N2, и Victoria

Соответствует ли требованиям ВОЗ. Нет: содержит 5 мкг белков H1N1, 5 мкг H3N2, и 11 мкг Victoria.

Полиоксидоний в составе. Нет. Содержит адъювант Совидон, у которого нет противопоказаний для беременных.

Для какого возраста. С 6 месяцев.

Производитель. Микроген, Россия.

Цена. Бесплатно в государственной больнице. Стоимость прививки в частной клинике пока неизвестна.

6. Гриппол плюс

От скольких штаммов защищает. От трех: H1N1, H3N2, и Victoria.

Соответствует ли требованиям ВОЗ. Нет: содержит 5 мкг белков H1N1, 5 мкг H3N2, и 5 мкг Victoria.

Полиоксидоний в составе. Да.

Для какого возраста. С 6 месяцев.

Производитель. Петровакс Фарм, Россия.

Цена. Бесплатно в государственной больнице, 1 100—1 800 рублей в московской частной клинике. В цену входит осмотр терапевта.

Источник

Upd: Эта запись была обновлена 8 июля, 2020 года. Текст был частично исправлен. Картинка была сделана для презентации на форуме “Ученые против мифов” 2020 года, дизайн организаторов форума.

В прошлой записи про вакцину от гриппа я обещал написать о том, как измеряется эффективность этой вакцины. Начал писать, но понял что правильней и интересней написать сначала о том, как происходит выбор штаммов, которые включаются в вакцину. Начал писать про выбор штаммов, понял что сначала нужно написать про то, как вакцину производят. Видимо придется писать целую серию 🙂

Как все знают, наверно, вакцину от гриппа каждый год создают заново: по одинаковым технологиям, но с разными штаммами гриппа. Вот так выглядит ежегодный календарь производства вакцины:

Еще в январе компании начинают производство первого штамма для вакцины. Выбор штамма они делают на собственный страх и риск, никто им не гарантирует, что именно этот штамм окажется в вакцине. В феврале происходит заседание ВОЗ, которые выдают рекомендации о том, какие штаммы следует включать в вакцину. В конце февраля-начале марта каждая регуляторные агенства в каждой стране (FDA и CDC в США) решают сами – следовать ли им рекомендациям ВОЗ или выбрать другие штаммы (как правило следуют). После этого решения штаммы известны и процесс включается на полную мощность. Примерно 4 месяца уходят на производство трех (или четырех, если вакцина квадривалентная) штаммов, контроль качества, и смешивание их в нужных (не всегда равных) пропорциях. Еще примерно месяц уходит на расфасовку. Конечный продукт нужно протестировать в волонтерах на безопасность, лицензию выдают только после такого испытания. И еще месяц на распространение по всей стране. Если все идет гладко, то первые дозы вакцины оказываются на местах в середине августа, но основные объемы таки распространяются в сентябре-октябре, как раз к началу основного сезона вакцинации.

Читайте также:  Чем лечат грипп за рубежом

Надо отметить, что производство вакцины от гриппа это потрясающе сложный процесс. Он требует детального планирования и в нем много ступеней, и ошибка на каждой из ступеней ведет к тому, что компания не сможет произвести вовремя требуемое количество вакцины. А это не только денежные потери, но и негативное освещение в новостях, потенциальные разборки в конгрессе, и прочие неприятности. При этом многие шаги в этом процессе зависят не от производителей, а от международных и государственных структур, занимающихся наблюдением за вирусом, а также от регуляторных агенств разных стран.

Такой плотный календарь, практически не допускающий ошибок или задержек, связан с тем, что вакцину от гриппа производят по очень старой технологии: выращивая вирус гриппа в огромных количествах в куриных эмбрионах. Весь процесс автоматизирован до предела – человеческие руки яиц практически не касаются, инокуляция, сбор вируса, его инактивация и очищение почти полностью автоматизированы. Но сама биология процесса требует определенного времени, которое сократить невозможно.

Большинство человеческих штаммов очень плохо растут в куриных эмбрионах, их нужно специально адаптировать для производства. Для адаптации куриные эмбрионы заражают одновременно двумя штаммами – одним выбранным для вакцины и вторым способным хорошо размножаться в эмбрионах. Генетический материал этих двух вирусов перемешивается и получаются самые разные химерные вирусы. Их клонируют, отбирают тех, что несут нужный ген HA, и тестируют каждый клон на репликацию в куриных эмбрионах. Самый лучший клон отбирают для производства. Для многих штаммов гриппа подобные клоны уже существуют, но если принимается решение включить в вакцину какой-то новый штамм, то время необходимое для создания стартового клона следует добавить к времени производства.

Планирование производства затрудняется тем, что разные штаммы растут с разной продуктивностью (выход вируса на одно яйцо) и поэтому для производства разных штаммов требуется разное количество яиц. Заказывать яйца надо за 6 месяцев до начала производства (то есть в августе-сентябре предыдущего года), потому что используются не абы какие яйца, а яйца от куриц выращеных в специальных стерильных условиях и производителям надо заранее планировать, сколько таких куриц им будет нужно для выполнения заказа. В последнюю минуту изменить заказ невозможно. Заказал слишком мало – не сможешь произвести вакцину в нужном количестве, слишком много – несешь потери на закупке ненужных яиц.

Небольшое отступление: На случай пандемии нового штамма гриппа, в США постоянно поддерживается стратегический резерв таких стерильных яиц. Сколько их производится каждый день – это секрет (но скорее всего они исчисляются в десятках миллионов), где они находятся – тоже.

Уже довольно давно компании и академические ученые работают над новыми подходами к производству вакцины от гриппа. Разрабатывают разные системы клеточных линий и векторов, которые бы позволили более гибкое или более быстрое производство, не связанное с яйцами. Эти системы тестируются и показывают хорошие результаты но, насколько я понимаю, пока что все они существенно дороже производства в яйцах и поэтому основные компании-производители не спешат переходить на эти методы, но на рынке уже существуют такие вакцины, например FLUCELVAX.

Раз уж зашла речь о деньгах. Часто говорят о том, какой это гигантский бизнесс и как фарма-компании наживаются на вакцине от гриппа. На самом деле для больших фарма-компаний вакцина от гриппа это огромная головная боль и не очень большие прибыли. Сложности с производством и планированием, и отсутствие гарантированных доходов выше я уже выше описал. К этому надо добавить, что сама ситуация с сезонным производством это отдельная проблема – компании надо постоянно придумывать чем занимать производственные мощности и специалистов в не-сезон. Дополнительной проблемой является также то, что вакцина от гриппа делается на один сезон. Если не успели или не смогли продать к ноябрю, то весь оставшийся продукт надо уничтожать. Прибыли от вакцины от гриппа традиционно ниже, чем от каких-либо других вакцин или лекарств. И вся эта морока ради очень небольших объемов продаж – суммарный мировой рынок вакцины от гриппа – 3 миллиарда долларов. Для большинства крупных производителей вакцин, вакцина от гриппа составляет меньше одного процента от их продаж. И мне приходилось слышать от некоторых людей в фарм-компаниях, что единственно почему они продолжают производить вакцину от гриппа – это давление со стороны политиков и министерств здравоохранения. Не знаю, насколько это правда, но с учетом описанного выше, допускаю что доля правды в этом возможно имеется. Но все же правильнее смотреть на производство вакцин от гриппа, как на вынужденное сотрудничество между частным и общественным секторами, в котором обе стороны держат друг друга ответственными.

Полезные ссылки по теме:
Egg-Based Production of Influenza Vaccine: 30 Years of Commercial Experience (pdf)

Источник